Рибавирин Ribasure (Рибашуэр)

Инструкция по применению

Рибавирин / Ribavirin в капсулах по 200мг.

RIBASURE/РИБАШУЭР

Фармакологические свойства

Рибавирин (1-в-D-рибофуранозил-1Н-1,2,3-карбоксамид) - синтетический аналог нуклеозида, который in vitro активен относительно некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Механизм, по которому рибавирин в комбинации с интерфероном альфа или пегинтерфероном альфа-2а оказывает действие против вируса гепатита С (HCV), неизвестен. Монотерапия рибавирином не влияет на элиминацию вируса гепатита (HCV-РНК) или на улучшение морфологической картины печени с 6 до 12 мес лечения и на протяжении последующих 6 мес наблюдения. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что рибавирин в комбинированной терапии с интерфероном альфа эффективен в лечении больных хроническим гепатитом С, включая больных с циррозом печени в фазе компенсации.

Всасывание.

Рибавирин быстро всасывается при приеме внутрь; время достижения максимальной концентрации в плазме крови - 1,5 ч. По данным радиоизотопного исследования выделений всасывание достигает приблизительно 10%. Поскольку абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45-65%, что наблюдается при первичном метаболизме, существует прямая зависимость между дозой и уровнем всасывания при применении рибавирина в обычных дозах от 200 до 1200 мг.

Влияние пищи.

Биодоступность  рибавирина при разовом приеме внутрь в дозе 600 мг повышалась при одновременном употреблении пищи, богатой жирами. Время всасывания и концентрация рибавирина повышались соответственно на 42 и 66% при применении препарата с пищей, обогащенной жирами. Для достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме крови желательно принимать его во время еды. Распределение. Рибавирин быстро и стабильно распределяется во все клетки с кажущимся объемом распределения 850 л. Это распределение зависит от нуклеозида, который содержит натрий, и присутствует во всех типах клеток. Это предопределяет накопление рибавирина в эритроцитах, яйцеклетках и сперматозоидах. Такой вид транспорта предопределяет высокий объем распределения рибавирина. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм.

Два пути метаболизма рибавирина. 1. Путь обратимого фосфорилирования. 2. Путь преобразования, включающий дерибозилирование и гидролиз амида с образованием метаболита карбоновой кислоты триазола. Триазол карбоновой кислоты и триазола карбоксамид - основные метаболиты. Система фермента цитохрома Р450 не принимает участия в метаболизме рибавирина. Выведение. Почечная экскреция и метаболизм являются основными путями элиминации рибавирина у животных и в организме человека. У человека около 61% меченного радиоизотопом рибавирина при приеме внутрь в дозе 600 мг выводилось с мочой за 336 ч, из них рибавирин в неизмененном виде составлял 17%. Метаболиты рибавирина, карбоксамид и карбоновая кислота также выводились с мочой. При применении в дозе 600 мг 2 раза в сутки равновесное состояние достигалось на протяжении 4 нед. Насыщение достигалось при концентрации препарата в плазме крови 2,2 нг/мл. При многократном применении рибавирин накапливается в 6 раз интенсивнее, чем при однократном. Вследствие интенсивного распределения максимальный период полувыведения при однократном пероральном приеме составляет приблизительно 120-140 ч. При многократном приеме препарата период полувыведения увеличивается до 270-300 ч. Больные с нарушением функции почек. При однократном введении рибавирина его фармакокинетика изменялась (повышались значения AUC и максимальной концентрации) у больных с нарушением функции почек по сравнению с контрольной группой пациентов с клиренсом креатинина >90 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек клиренс рибавирина снижен. РИБАХЕП применяли у больных, инфицированных вирусом гепатита С, находившихся на гемодиализе, в дозах от 100 до 300 мг ежедневно. Применение РИБАХЕПа у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требует специальных наблюдений и исследований, поэтому проводили постоянный мониторинг концентрации рибавирина в плазме крови для определения адекватной дозы. РИБАХЕП следует с осторожностью назначать больным с почечной недостаточностью. Больные с нарушениями функции печени. Фармакокинетика после однократного приема у пациентов с легкой, умеренно выраженной и тяжелой печеночной недостаточностью не отличается от таковой в контрольной группе. Лица пожилого возраста (старше 65 лет). Специальных исследований у лиц пожилого возраста не проводили. Хотя при исследовании фармакокинетики во всей популяции возраст не был ключевым фактором в кинетике рибавирина, определяющим фактором является функция почек. Больные в возрасте младше 18 лет. У больных в возрасте младше 18 лет особенности фармакокинетики не были изучены в полном объеме. РИБАХЕП в комбинации с интерфероном альфа назначают для лечения пациентов с хроническим гепатитом С только в возрасте старше 18 лет.

Показания

РИБАХЕП показан в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а для лечения у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С, в сыворотке крови которых определяли РНК HCV, включая больных с циррозом печени в фазе компенсации.

Применение

РИБАХЕП назначают внутрь взрослым в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Перед началом лечения необходимо подробно ознакомиться с инструкцией по применению препаратов пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а. Лечение в комбинации с Пегасисом (пегинтерфероном альфа-2а) Рекомендуемые дозы РИБАХЕПа в комбинации с Пегасисом зависят от массы тела больного. Суточную дозу препарата распределяют на два приема (утром и вечером) и принимают во время еды. Хронический гепатит С Генотип Суточная доза РИБАХЕПа с учетом массы тела Продолжительность лечения, нед Количество таблеток по 200 мг Генотип 1, 4 <75 кг-1000 мг ?75 кг-1200 мг 48 48 5 (2 утром, 3 - вечером) 6 (3 утром, 3 - вечером) Генотип 2, 3 800 мг (независимо от массы тела) 24 4 (2 утром, 2 - вечером) Сочетанная инфекция вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека РИБАХЕП 800 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 48 нед независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии рибавирином в дозе >800 мг с пегинтерфероном альфа-2а и продолжительностью <48 нед не установлена. Лечение в комбинации с Роференом-А (интерфероном альфа-2а) Рекомендованные дозы РИБАХЕПа в комбинации с раствором для инъекций интерфероном альфа-2а зависят от массы тела больного. Масса тела, кг Суточная доза РИБАХЕПа, мг Продолжительность лечения, нед Количество таблеток по 200 мг <75 1000 24 или 48 5 (2 утром, 3 - вечером) ?75 1200 24 или 48 6 (3 утром, 3 - вечером) Продолжительность лечения: пациентам необходимо проводить комбинированную терапию на протяжении 6 мес. Больным вирусным гепатитом С 1 генотипа следует проводить комбинированную терапию на протяжении 48 нед. Больным вирусным гепатитом С других генотипов можно продлить терапию до 48 нед при наличии других патогенетических факторов (высокая концентрация вируса, мужской пол, возраст >40 лет, распространенный фиброз). Если в период комбинированного лечения РИБАХЕПом с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, необходимо изменять дозу до полного исчезновения нежелательных реакций. Указания относительно коррекции дозы Лабораторный показатель, г/л Снизить только дозу РИБАХЕПа до 600 мг/сут, если# Прекратить применение РИБАХЕПа, если* Гемоглобин: пациенты без сердечных заболеваний в анамнезе <100 <85 Гемоглобин: пациенты с хроническими сердечными заболеваниями в анамнезе Снижение уровня гемоглобина ? 20 г/л на протяжении любых 4 нед во время лечения (продолжительное снижение дозы) <120 после снижения дозы на протяжении 4 нед #По 1 таблетке (200 мг) утром и по 2 таблетки (200 мг) вечером; *после исчезновения побочных эффектов дозу РИБАХЕПа можно восстановить до 600 мг/сут, потом повысить до 800 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется. При возникновении гемолиза, ассоциированного с терапией РИБАХЕПом, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе дозирование осуществляют другим способом. В этом случае необходимо применение препарата в сниженной дозе на протяжении продолжительного времени, если гемоглобин снижается на 20 г/л на протяжении 4 нед в любой период терапии. Если гемоглобин остается на уровне <120 г/л после 4 нед приема в сниженной дозе, применение РИБАХЕПа необходимо прекратить. Больные, которые получают РИБАХЕП по 600 мг/сут, принимают его по такой схеме: 1 таблетка 200 мг утром и 2 таблетки по 200 мг вечером. Если признаки непереносимости препарата сохраняются после корректирования дозы, лечение следует прекратить. Специальные рекомендации для корректирования анемии, обусловленной лечением, следующие: доза РИБАХЕПа должна быть снижена до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером) при одном из двух условий у больного: при отсутствии значимых сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе уровень гемоглобина снижен до <100 г/л, но >85 г/л; или при снижении уровня гемоглобина до ?20 г/л на протяжении любых 4 нед лечения у больных со стабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Возвращение к обычной дозе не рекомендуется. Необходимо прекратить лечение РИБАХЕПом в любом из следующих случаев: если у пациентов без значимых сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе уровень гемоглобина непрерывно снижается до <85 г/л; если у больных с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями уровень гемоглобина сохраняется на уровне <120 г/л, несмотря на снижение дозы на протяжении 4 нед. Если эти нарушения исчезнут, можно возобновить прием РИБАХЕПа в дозе 600 мг/сут, а в дальнейшем повысить до 800 мг/сут под контролем врача. В любом случае возобновлять терапию в стандартных дозах не рекомендуется. Применение при нарушении функции почек Перед применением РИБАХЕПа рекомендуется оценить функцию почек у всех больных, желательно определять клиренс креатинина. Значительное повышение концентрации рибавирина в плазме крови отмечают при рекомендованном режиме дозирования у больных с креатинином в сыворотке крови ? 20 мг/л или с клиренсом креатинина <50 мл/мин. У этих больных РИБАХЕП применяют с осторожностью, а прекращение лечения должно быть обосновано. Применение при печеночной недостаточности Коррекции дозы РИБАХЕПа у пациентов с нарушенной функцией печени не требуется. Применение у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) Перед применением РИБАХЕПа необходимо оценить функцию почек. Применение у пациентов в возрасте моложе 18 лет Безопасность и эффективность РИБАХЕПа в комбинации с интерфероном альфа у этой группы пациентов не оценивали. Не рекомендуется применять РИБАХЕП у пациентов в возрасте младше 18 лет.

Противопоказания

РИБАХЕП противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к рибавирину и другим компонентам препарата, в период беременности и кормления грудью, при гемоглобинопатии (талассемии, серповидно-клеточной анемии), при тяжелых нарушениях функции печени, пациентам с HIV-HCV с циррозом и печеночной недостаточностью ?6 баллов по шкале Чайлд-Пью. Безопасность применения препарата при лечении детей и подростков не установлена, поэтому его применение у пациентов в возрасте младше 18 лет не рекомендуется.

Побочные эфекты

ниже указаны эффекты, отмечаемые в ?1%, но <10% случаев у пациентов с вирусным гепатитом С и при сочетанной инфекции вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека, которые получали терапию комбинацией Пегасис/РИБАХЕП или монотерапию Пегасисом. Инфекционные заболевания: простой герпес, инфекции мочевыводящей системы, бронхит, кандидоз слизистой оболочки полости рта. Нарушения со стороны кроветворения и лимфатической системы: лимфаденопатия, анемия, тромбоцитопения. Эндокринные заболевания: гипотиреоидизм, гипертиреоидизм. Нарушения со стороны нервной системы, психические нарушения: ухудшение памяти, нарушение вкуса, парестезия, гипестезия, тремор, слабость, нарушение настроения, повышенная возбудимость, агрессивность, снижение либидо, мигрень, сонливость, гиперестезия, потеря сознания. Нарушения со стороны органа зрения: ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, боль в глазах. Нарушения со стороны органа слуха: вертиго, боль в ушах. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация, периферические отеки, тахикардия, гиперемия. Нарушения со стороны респираторной системы: боль в груди, ринит, назофарингит, одышка при нагрузке, носовые кровотечения. Нарушения со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, язвы слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит. Нарушения со стороны кожных покровов: эритема, экзема, псориаз, крапивница, фотосенсибилизация, повышенная потливость, ночная потливость. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях, судороги мышц, мышечная слабость, артрит. Репродуктивная система: импотенция. Общие проявления: гриппоподобные проявления, общая слабость, апатия, лихорадка, боль в грудной клетке, ощущение жажды. Нарушения со стороны лабораторных показателей: снижение уровня гемоглобина. Чаще всего возникают в начале лечения и устраняются одновременно с компенсаторным увеличением количества ретикулоцитов. Другие побочные эффекты, отмечаемые в ?1%, но ?2% случаев у пациентов, применявших Пегасис/РИБАХЕП при сочетанной инфекции вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека: гиперлактацидемия, молочный ацидоз, гриппоподобная симптоматика, пневмония, апатия, звон в ушах, боль в области глотки и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия. Нарушения со стороны лабораторных показателей у пациентов при сочетанной инфекции вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Особые указания

в связи с возможным тератогенным и эмбриотоксическим действием РИБАХЕПа необходимо использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и на протяжении 6 мес после его окончания у женщин и мужчин. При острых аллергических реакциях (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение. Перед началом лечения, на 2-й и 4-й неделе после его начала, а затем регулярно по мере необходимости следует проводить контрольные лабораторные исследования (клинический анализ крови, исследование электролитов, функциональные печеночные пробы, уровень креатинина в сыворотке крови). В процессе лечения РИБАХЕПом максимальное снижение уровня гемоглобина у большинства пациентов отмечают после 4-8 нед от начала лечения. При снижении гемоглобина <110 г/л следует временно снизить дозу РИБАХЕПа на 400 мг/сут, при снижении гемоглобина <100 г/л следует снизить дозу до 50% исходной. В большинстве случаев коррекция дозы обеспечивает восстановление уровня гемоглобина. Однако при сохранении признаков непереносимости РИБАХЕПа после коррекции дозы, а также при снижении уровня гемоглобина <85 г/л прием препарата следует прекратить. Рекомендуемые нормы лабораторных показателей при лечении: Гемоглобин: ?120 г/л (у женщин); ?130 г/л (у мужчин); Тромбоциты: ? 90 000/мм3; Нейтрофильные гранулоциты: ?1500/мм3; Для пациентов с сочетанной инфекцией вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека: CS4+ ?200/мкл или CS4+ ?100/мкл <200/мкл и HIV-1 РНК <5000 копий/мл при использовании Ампликор HIV-1 Монитор Теста, v 1.5. При развитии печеночной недостаточности лечение необходимо прекратить. РИБАХЕП следует назначать с осторожностью после соответствующего обследования пациентам с заболеваниями сердца, ХОБЛ, сахарным диабетом, при нарушениях свертывания крови, тромбофлебите, миелодепрессии. В связи с возможным ухудшением функции почек у пациентов пожилого возраста перед применением препарата необходимо провести определение функции почек, в частности клиренса креатинина. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами РИБАХЕП не влияет или почти не влияет на способность к управлению транспортным средством или работе с механизмами. Однако при применении в комбинации с интерфероном альфа такое влияние возможно. Поэтому пациентам, у которых возникает повышенная утомляемость, сонливость или спутанность сознания на протяжении лечения, следует воздерживаться от управления транспортным средством и работы с механизмами.

Взаимодействие

прием антацидных средств, содержащих алюминий, магний и симетикон, снижает биодоступность препарата. При одновременном применении РИБАХЕПа и пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а отмечается синергическое действие. Применение РИБАХЕПа в период лечения зидовудином (азидотимидином) и/или ставудином при имеющейся ВИЧ-инфекции сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что может привести к виремии ВИЧ и будет требовать изменения схемы лечения. В то же время не выявлено взаимодействия РИБАХЕПа и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов протеаз. Поэтому возможно комбинированное применение рибавирина и указанных препаратов для лечения больных с ВИЧ-инфекцией и гепатитом С. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Под действием рибавирина повышается уровень диданозина или его активных метаболитов в крови. Комбинированный прием этих препаратов может обусловить развитие фатальной печеночной недостаточности, периферической нейропатии, панкреатита и гиперлактатемии или молочно-кислого ацидоза.

Передозировка

случаи передозировки при клиническом исследовании препарата не описаны. Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.

Условия хранения

при температуре до +30 С.